Stare in Salute Oggi: CRISPR in Azione: Iniziato il Primo Trial Clinico.

Partito il trial clinico cinese approvato a luglio che prevede l’uso del sistema CRISPR per modificare cellule del sistema immunitario prelevate da pazienti affetti da cancro polmonare particolarmente avanzato (non-small cell metastatic lung cancer) e la loro reintroduzione nel circolo sanguigno con l’arduo compito di combattere le metastasi diffuse nell’organismo.

Il sistema CRISPR ha recentemente rivoluzionato il campo della ricerca, e proprio in questo momento una moltitudine di potenziali applicazioni terapeutiche sono in via di sviluppo. Essenzialmente si tratta di una proteina di origine batterica che, proprio come un microscopico bisturi, è in grado di tagliare e modificare il DNA con grande precisione.

Questa scoperta ha definitivamente aperto i cancelli al mondo del genome editing, creando enormi benefici ma non pochi dilemmi (ve ne abbiamo parlato qui).

Background: cancro e immunoterapia

Il cancro è una delle maggiori cause di morte del nostro tempo, per saperlo non serve essere degli esperti in materia. Tale patologia è entrata a fare parte della quotidianità: sfortunatamente capita non di rado di doversi confrontare con essa, che sia prima persona o riguardi qualcuno a noi vicino. L’incredibile eterogeneità e resistenza delle cellule tumorali costituiscono un’incredibile sfida per la ricerca medica, che dalla seconda metà del 900 ha compiuto progressi giganteschi. Tra le recenti scoperte emerge sempre con maggiore evidenza il ruolo del sistema immunitario nella prevenzione e nella lotta contro il tumore; i nostri linfociti sono naturalmente in grado di riconoscere anomalie e distruggere così potenziali cellule maligne. Tuttavia in questa lotta il cancro possiede un’arma in più: esso è in grado di mutare in maniera rapida, adattandosi agli attacchi del sistema immunitario e nascondendosi dalle sue sentinelle. In particolare è stato osservato che molti tumori sono in grado di produrre inibitori a livello locale, causando l’inattivazione dei linfociti che sarebbero altrimenti in grado di attaccarne le cellule. Agire su questi meccanismi, massimizzando l’efficacia di riconoscimento e distruzione è l’obiettivo della cosiddetta Cancer immunotherapy.

from: www.cancernetwork.com/ — Adenocarcinoma Polmonare (from: www.cancernetwork.com)

Lo studio

Il team guidato dall’oncologo Lu You alla Sichuan university mira ad agire in maniera indiretta sul tumore, modfiiciando parte del sistema immunitario del paziente. L’approccio è rivoluzionario: una popolazione di linfociti viene prelevata, modificata tramite genome editing e reintrodotta nell’organismo. Il cambiamento effettuato in questo trial è sostanzialmente semplice, trattasi del Knock Out (disattivazione di un gene codificante) del recettore PD-1. Questa proteina è naturalmente deputata alla prevenzione di eventi autoimmuni, fungendo da inattivatore per i linfociti T. Le cellule tumorali sono spesso in grado di sfruttare questo meccanismo per favorire la loro sopravvivenza: esprimendo il ligando PD-L1, esse disattivano i linfociti T che entrano in contatto con la neoplasia, impedendone la distruzione.
Il ruolo di PD1 in questo contesto è già stato ben caratterizzato, in commercio esistono anticorpi monoclonali che legano proprio questo recettore, bloccandone l’attivazione (Nivolumab, Pembrolizumab e altri).

Immunoterapia con anticorpi monoclonali – Image from: www.agenciasinc.es

Il principio sfruttato è il medesimo, ma in questo studio il recettore è direttamente eliminato a livello genico utilizzando CRISPR. Le cellule così modificate saranno insensibili ai trucchi utilizzati dal tumore per proteggersi, e potranno quindi individuare e combattere efficacemente le metastasi presenti nell’organismo. Questa popolazione avrà comunque una vita limitata, e l’infusione dovrà essere ripetuta più volte per ottenere effetti apprezzabili. La procedura non è priva di rischi: la preoccupazione più grande è generata dal cosiddetto OFF-Target. CRISPR potrebbe infatti tagliare il DNA nel sito sbagliato, e nel peggiore dei casi un tale danno può portare alla genesi tumorale. Per questo motivo la popolazione cellulare modificata sarà espansa e accuratamente monitorata prima della reinfusione.

È ancora presto per parlare di risultati, sarà necessario un follow up di almeno 6 mesi per ottenere i primi dati dai 10 pazienti trattati. Il procedimento è costoso e attualmente presenta una scarsa efficienza, ma rappresenterà in ogni caso un importantissimo passo avanti per la ricerca biomedica. In particolare clinical trials di questo livello assumono rilevanza anche da un punto di vista politico: la competizione tra USA e Cina in campo biomedico potrebbe essere vista come una nuova corsa allo spazio. Come sempre la cautela è d’obbligo, ed è importantissimo ricordare come la chemioterapia sia generalmente l’arma più efficacie nella lotta contro il cancro.
Ma non sappiamo cosa ci riserverà il futuro.